Was bestimmt die Spezifität einer Tyrosinkinase?: I n a u g u r a l - D i s s e r t a t i o n zur Erlangung des Doktorgrades der ... der Universität zu Köln (German Edition)
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In der vorliegenden Arbeit wurden die Auswirkungen von Kinase Substratkomplexen auf die Spezifität von Kinasen und auf nachgeschaltete Effektoren untersucht. Als Modellsubstrat wurde die Phosphotyrosin-bindende Domäne (PTB) des humanen Insulinrezeptorsubstrats (IRS-1) verwendet. Die PTB-Domäne weist sowohl die Eigenschaften eines ?Vernetzers? auf, ist jedoch gleichzeitig ein geeignetes Substrat für die Kinasen des IR und IGF- 1R. Dazu wurden verschiedene Varianten der PTB-Domäne kloniert, gereinigt und in Kinase-Assays eingesetzt. Als Modellenzyme wurden die lösliche, dimere GST-getagte Kinasedomäne des IGF-1R verwendet, sowie eine Mutante dieser Kinase, in der die PTB- Bindung durch Substitution des essenziellen Tyrosin950 stark abgeschwächt ist. Aufgrund dieser Ergebnisse wird ein Modell der Kinasespezifität postuliert, das zwischen der Proteinbindung über ?Docking?- Domänen und der Bindung von Substraten im katalytischen Zentrum unterscheidet.